Toxicologie

In de toxicologie worden proeven uitgevoerd om alle mogelijke toxische effecten te kennen van zowel de werkzame stof als het gewasbeschermingsmiddel alvorens dat op de markt wordt gebracht. Een middel kan gevaarlijk zijn, maar dat betekent nog niet dat mens of dier ook een groot risico lopen. Het risico is immers het gevaar vermenigvuldigd met de kans dat men aan dit gevaar wordt blootgesteld.

risico = gevaar x blootstelling

Vandaar dat naast iedere gevarenevaluatie eveneens een beoordeling gebeurt van de blootstelling.

Werkzame stoffen

Op basis van toxicokinetische studies wordt nagegaan hoe de stof opgenomen en uitgescheiden wordt en welke de afbraakproducten zijn, meestal bij de rat, maar, indien er meer gevoelige soorten zijn, ook in muis of hond. Op basis hiervan wordt bepaald welke soorten meer uitgebreid moeten worden getest. De rat en de hond worden uit voorzorg altijd getest.

In eerste instantie wordt het acuut intoxicatiegevaar vastgesteld: de toxiciteit via éénmalige blootstelling via alle opnemingsroutes (via de mond, huid, longen).
Aan de hand van die gegevens wordt de toxiciteit na herhaalde blootstelling bepaald: subacuut (28 dagen) en subchronisch (90 dagen – 1 jaar).

Tijdens de beoordeling wordt verder het gevaar op lange-termijn onderzocht, en dit op verschillende niveaus. Er worden studies uitgevoerd op knaagdieren gedurende de volledige levensduur, dus 1,5 – 2 jaar, waarbij het mogelijk kankerverwekkend vermogen van de werkzame stof wordt onderzocht. Er is eveneens een voortplantingsstudie, die 2 generaties ratten omspant, alsook studies die het effect op de ontwikkeling bestuderen (teratogeniteit) bij de rat en het konijn.

Naargelang het soort stof kunnen eveneens studies gevraagd worden die het gevaar voor het zenuwstelsel afdekken (bij adulten of bij de vrucht), of eventueel voor het endocrien stelsel of afweersysteem.

Tenslotte wordt ook beoordeeld welke het vermogen van de stof is om het genetisch materiaal van zoogdiercellen te beïnvloeden, zowel in-vitro (op bacteriën, cellijnen of menselijke bloedcellen) als in-vivo (op volledige organismen).

Voor stoffen die het erfelijke materiaal kunnen beschadigen, kan volgens de heersende inzichten nooit een aanvaardbaar blootstellingsniveau worden vastgesteld. Ook stoffen die duidelijk kankerverwekkend zouden zijn, geboorteafwijkingen of fertiliteitsproblemen zouden veroorzaken bij de mens, worden niet geacht veilig gebruikt te kunnen worden.
Dergelijke stoffen komen in geen geval voor goedkeuring in aanmerking. Een mogelijke uitzondering kan gemaakt worden voor carcinogene of reprotoxische stoffen waaraan de blootstelling verwaarloosbaar klein zou zijn.

Belangrijk is dat alle toxicologische testen verplicht gebeuren onder condities van Goede Laboratoriumpraktijk, een kwaliteitssysteem dat de meeste garanties biedt voor correcte uitvoering van de studie, alsook voor een nauwkeurige, accurate én controleerbare rapportering van de studieresultaten. Naast de studies uitgevoerd door de aanvrager worden ook alle relevante gepubliceerde artikelen en boeken afkomstig van de openbare wetenschappelijke literatuur geraadpleegd als bijkomende bron van informatie.

Er kan redelijkerwijs worden aangenomen dat het geheel van die studies toelaat om het risico van die producten correct in te schatten, en dit zowel tijdens de meest kritieke fases als gedurende de volledige levensloop van een mensenleven.

Cruciaal in de toxicologische evaluatie is dat voor iedere stof, en voor iedere kritieke fase, een drempelwaarde kan worden vastgesteld, waaronder geen nefaste effecten worden verwacht.

Uit de bovengenoemde proefdieronderzoeksgegevens worden referentiedossissen (welke dosis is veilig?) afgeleid, die vervolgens vergeleken worden met geschatte blootstellingsniveaus (aan welke dosis word ik blootgesteld?) in voedsel en omgeving.

Top ↑

Risico voor de consument

De overheid beoordeelt de risico’s van korte en langdurige blootstelling aan werkzame stoffen via de voeding.

Met betrekking tot langdurige blootstelling, wordt bepaald welke hoeveelheid van de betreffende stof de consument gedurende zijn hele leven dagelijks zonder noemenswaardig risico kan innemen. Deze ‘aanvaardbare dagelijkse inname’ (Admissible Daily Intake of ADI) wordt uitgedrukt in milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag. Uit de toxicologische studies leidt de evaluator het hoogste blootstellingsniveau af, waarbij geen schadelijke effecten zijn gevonden bij de meest gevoelige proefdieren. De ADI wordt hieruit berekend door toepassing van onzekerheidsfactoren, die compenseren voor de verschillen tussen dier en mens en voor die tussen mensen onderling. Er wordt een onzekerheidsfactor van ten minste 100x toegepast op de bekomen resultaten, maar hogere factoren worden zo nodig geval per geval bekeken.

Vervolgens maakt de evaluator een eerste, globale schatting van de hoeveelheid werkzame stof die een consument via de voeding kan binnenkrijgen. Daarbij wordt voor de veiligheid uitgegaan van de meest ongunstige situatie van blootstelling (worst case), dat wil zeggen van een hoge consumptie én hoge gehalten aan bestrijdingsmiddelen. De consumptie door o.m. kleine kinderen (meest gevoelige personen) wordt hierbij apart in beschouwing genomen. Dit geschatte niveau van blootstelling wordt vergeleken met het veilig geachte niveau. Alleen als die blootstelling lager dan de ADI blijft, kan de stof worden goedgekeurd.

Anderzijds is ook mogelijk dat een voedingsmiddel, genuttigd tijdens één of enkele maaltijden, soms meer werkzame stof bevat dan wat men gemiddeld kan innemen. Dit is vooral van belang bij bestrijdingsmiddelen met een hoge acute giftigheid. Om de consument tegen piekblootstellingen te beschermen wordt voor deze stoffen naast de ADI ook de ‘Acute referentiedosis’ (Acute Reference Dose – ARfD) bepaald. Dat is de hoeveelheid van een bepaalde stof die de consument gedurende één maaltijd of één dag zonder noemenswaardig risico kan innemen. De methode om een ARfD te bepalen is dezelfde als die om een ADI vast te stellen, met dit verschil dat men zich voor de ARfD gaat baseren op een acuut en niet een chronisch toxicologisch advers effect.

Top ↑

Risico voor de toepasser, omstaander, werker en omwonende

Bovendien wordt tijdens de toelatingsprocedure voor gewasbeschermingsmiddelen, de blootstelling (via inhalatie of huidcontact) bestudeerd van toepassers en van arbeiders, belast met verschillende taken zoals het manipuleren van behandelde gewassen, maar ook van omstaanders en van omwonenden. Daartoe worden empirische blootstellingsmodellen gebruikt, die gebaseerd zijn op blootstellingsresultaten na besproeiing bijvoorbeeld in volle veld of in kassen. Het is belangrijk om aan te stippen dat zowel de modellen als de onderliggende gegevens thans in herziening zijn, ten einde een verfijning te bekomen van de inschatting van de humane blootstelling.

Om ons toe te laten in te schatten of de blootstelling aanvaardbaar is, worden de waarden van interne blootstelling bij de mens vergeleken met de zogenaamde AOEL-referentiewaarde (Acceptable Operator Exposure Level), bekomen op basis van de hoogste, meest relevante dosis waarbij geen effect werd waargenomen in de herhaalde orale toxiciteitsstudie, en waarbij nog rekening gehouden wordt met een voldoende hoge veiligheidsfactor (zoals bij de ADI of ARfD). Om de interne blootstelling van de mens aan het gewasbeschermingsmiddel te bepalen, wordt de absorptiegraad van de formulering (zowel het concentraat als het verdunde product) bepaald voor ieder product op basis van in-vivo proeven op de rat en/of in-vitro proeven op de huid van de mens en/of de rat.

Tevens worden modellen ontwikkeld om de gecombineerde effecten te schatten in voedingswaren met reststoffen afkomstig van verschillende gewasbeschermingsmiddelen.

Op termijn zal dit eveneens mogelijk zijn voor de geaggregeerde blootstelling, dus via verschillende wegen: via voeding, omgeving en werkgerelateerde blootstelling. De meeste beoordelaars gaan ervan uit dat de thans gehanteerde veiligheidsmarges dusdanig groot zijn, dat de ‘gecombineerde’ blootstelling in het overgrote deel van de gevallen aanvaardbaar zal zijn voor de menselijke gezondheid, te meer daar de laatste jaren de ingezette hoeveelheden sproeistoffen naar beneden zijn bijgesteld en door de combinatie van stoffen (om resistentie te vermijden) de individuele dosissen per behandelbeurt lager zijn.

Top ↑

Formulering

Alvorens op de markt toegelaten te worden wordt elk gewasbeschermingsmiddel (formulering = werkzame stof + hulpstoffen) onderworpen aan tal van testen (identiteit, fysico-chemie, toxicologie, ecotoxicologie, lot in de omgeving, humane blootstelling, doeltreffendheid), in functie van de goede landbouwpraktijk, die eigen is aan elke lidstaat van de Europese Unie, gezien verschillen in bodemgesteldheid en klimaat. Vermits er reeds een omvangrijk gegevenspakket toxicologie bestaat op het niveau van de werkzame stof, beperkt men zich op productniveau tot het testen voor acute affecten, irritering (huid, ogen) en overgevoeligheid van de huid. Op deze manier wordt rekening gehouden met de toxicologische eigenschappen van alle componenten van het gewasbeschermingsmiddel (bepaalde co-formulanten zijn thans niet meer toegelaten op die basis, en ook op basis van andere tot nog toe gekende toxicologische gegevens op stofniveau).
Bovendien zijn de Europese autoriteiten bezig meer complexe beoordelingsstrategieën uit te werken om rekening te houden met mogelijke cumulatieve of synergistische effecten, om aldus beter risico’s van zogenaamde 'cocktail-effecten' af te dekken.

In dit verband mag opgemerkt worden dat het wetenschappelijk mogelijk wordt om steeds maar lagere gehaltes aan reststoffen te meten in de voeding en leefmilieu. Het is echter verkeerd hieruit te besluiten dat deze residuen per definitie nefast zouden zijn voor de gezondheid. In sommige publicaties wordt immers gewag gemaakt van een mogelijk advers effect van bepaalde stoffen of combinaties van stoffen aan “lage dosis”. Er is echter helemaal geen consensus over de vermeende toxiciteit aan “lage dosissen”. Een effect dat waargenomen wordt aan “uiterst lage dosissen” kan overeenkomen met enkel een normale fysiologische reactie zonder advers gevolg. Vooraleer zich hierover uit te spreken is het opportuun om beoordelingsstrategieën voor cumulatieve effecten uit te werken (zoals hierboven beschreven), en hiervan de impact te bestuderen, en dit niet alleen voor gewasbeschermingsmiddelen, maar voor iedere omgevingspolluent (omgevingslucht, huishoudproducten, additieven en voedselcontaminanten, biociden, enz…). Een dergelijke cumulatieve risico-beoordeling is echter erg moeilijk, gezien de graad van detail en de complexiteit van de toxicologische dossiers. Bovendien is de huidige kennis van toxicologische werkingsmechanismen, alsook van de mogelijke complexe interacties met alle mogelijke andere stoffen waaraan we zijn blootgesteld, ontoereikend om zinvolle conclusies te trekken.

Besluitend kan gesteld worden dat de federale beoordelaars zich bewust zijn van de onzekerheid van lage dosis-effecten en cumulatieve effecten, waar op Europees niveau bijzondere aandacht aan wordt besteed, in het bijzonder door de EFSA. Indien nodig zullen die beoordelingsstrategieën aangepast worden op basis van de wetenschappelijke vooruitgang. Het behelst hier niet enkel problemen verbonden met gewasbeschermingsmiddelen maar met chemische stoffen in het algemeen.

De huidige beoordeling is echter gebaseerd op het (nog steeds) algemeen aanvaarde principe van dosis-respons. In de wetenschap dat er steeds een grote veiligheidsmarge bestaat tussen de dosissen waaraan verbruikers en toepassers blootgesteld zouden kunnen zijn en de referentiedossisen (veilige dosissen), is het gerechtvaardigd om te besluiten dat – onder correcte gebruiksomstandigheden – een stof of zelfs een combinatie van stoffen, geen onaanvaardbare risico’s met zich meebrengt.

Top ↑

Etikettering van de formuleringen

Dank zij de inspanningen van de normerende en controlerende overheidsinstellingen is de veiligheid voor de gebruiker gegarandeerd. Toepassers, zowel professionele als huis-en-tuingebruikers moeten echter correct en volledig geïnformeerd worden over de mogelijke gevaren van de producten. Op basis van alle studies (toxicologie, fysico-chemie en ecotoxicologie) worden daartoe ook geijkte waarschuwings- en veiligheidszinnen en gevarensymbolen opgelegd. Iedere toelating bevat alle wettelijke informatie die de toelatingshouders moeten overnemen op hun commercieel etiket. Zowel het etiket als de veiligheidsfiches (die voor professionelen bij elk product aangeleverd moeten worden) vormen de hoekstenen van deze gevarencommunicatie.

Het is de verantwoordelijkheid van overheid, toelatingshouders, distributeurs en verkopers om dit klaar en duidelijk te communiceren aan de gebruiker. Omgekeerd is het de verantwoordelijkheid van de gebruiker om het product correct toe te passen, en om zichzelf en alle mogelijke betrokkenen te beschermen om elk risico zo laag mogelijk te houden.

Top ↑

Nazorg

De omvangrijke beoordelingsdossiers zijn de basis voor het veilig omgaan met gewasbeschermingsmiddelen. Dit betekent evenwel niet dat er geen a posteriori evaluatie zou gebeuren. Zowel op Europees als op nationaal vlak worden werkzame stoffen en formuleringen om de 10 (eerste herziening) of 15 (latere herzieningen) jaar opnieuw geëvalueerd. Bovendien wordt elk mogelijk relevant schadelijk effect, gerapporteerd in de wetenschappelijke literatuur (waaronder relevante epidemiologische gegevens) of in rapportering van studies door de fytofarmaceutische firma’s zelf, nauwlettend opgevolgd door de bevoegde overheden. Ook relevante informatie die gewonnen zou worden uit ongelukken met gewasbeschermingsmiddelen zou hiervoor van nut kunnen zijn.
Ieder nieuw en relevant negatief effect, zowel ten overstaan van de menselijke gezondheid als van het leefmilieu, wordt beoordeeld en kan leiden tot intrekking van toelatingen.

Top ↑